Descubren que Mounjaro y Zepbound actúan sobre el núcleo accumbens

Un vistazo poco común a la actividad cerebral de un paciente con obesidad y pérdida de control de la alimentación bajo el efecto de la tirzepatida, comercializada como ‘Mounjaro’ y ‘Zepbound’, realizada por la Facultad de Medicina de la Universidad de Pensilvania (Estados Unidos) ha revelado que el medicamento suprime la señalización en el “centro de recompensa” del cerebro, que se cree que está involucrado en el ruido alimentario, pero solo temporalmente.

La investigación sugiere que el medicamento, un agonista del receptor del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), desarrollado originalmente para controlar la diabetes tipo 2, podría tratar una amplia gama de afecciones relacionadas con el control de los impulsos, como el trastorno por atracón. Sin embargo, aunque puede haber indicios prometedores para ayudar a los pacientes con impulsos no deseados, los inhibidores de GLP-1 y GIP podrían no estar diseñados de forma óptima para tratarlos adecuadamente y requieren más investigación. Los resultados se publican en Nature Medicine.

“Este estudio ofrece información importante sobre cómo estos fármacos pueden funcionar dentro del cerebro y nos guiará a medida que exploremos nuevas indicaciones”, comenta el autor principal Casey H. Halpern, profesor de Neurocirugía y jefe de la División de Neurocirugía Estereotáctica y Funcional. “Hasta que comprendamos mejor su acción en el cerebro, es demasiado pronto para llamar a los inhibidores de GLP-1 y GIP fármacos milagrosos para más afecciones además de la diabetes tipo 2 y la obesidad”.

La pérdida de control sobre la alimentación es un problema muy común que afecta a millones de personas con obesidad y diversos trastornos alimentarios. El trastorno por atracón (TA) se considera el trastorno alimentario más común en Estados Unidos, afectando a más de 3 millones de personas. Quienes padecen TA sienten que pierden el control sobre la comida y siguen comiendo más allá de la sensación habitual de saciedad.

Los comportamientos alimentarios, incluidos los atracones, están regulados por circuitos cerebrales que involucran el hipotálamo y los centros de recompensa del núcleo accumbens (NAc). Específicamente, el NAc regula el sistema de motivación en el cerebro y guía las decisiones relacionadas con la búsqueda de placer y el control de los impulsos. Investigaciones previas han demostrado que en personas con obesidad y trastorno por atracón (TA), que a menudo se presentan juntas, la señalización del NAc y sus circuitos dentro del cerebro están desregulados.

Incluso sin el diagnóstico de TA, hasta el 60% de las personas con obesidad informan experimentar “ruido alimentario” o pensar constantemente en la comida, lo que conduce a angustia y comportamientos alimentarios desregulados, como la pérdida de control al comer y los atracones. El “ruido alimentario” también es extremadamente común en el tratamiento de trastornos como la bulimia nerviosa e incluso la anorexia nerviosa. Es particularmente importante señalar que se ha establecido una asociación entre la presencia de atracones y el riesgo de suicidio en pacientes con obesidad y estos trastornos alimentarios relacionados con rasgos impulsivos compartidos y la desregulación emocional asociada.

“Desarrollar nuevas formas de tratar a estos pacientes es de suma importancia”, expone Halpern. “Si bien muchas personas que toman inhibidores de GLP-1 y GIP informan una reducción en el ruido relacionado con la comida, estos medicamentos no están aprobados por la FDA para tratar la preocupación por la comida y su impulsividad relacionada. De hecho, su impacto en la actividad cerebral humana apenas ha comenzado a estudiarse”.

La investigación previa de Halpern reveló una actividad eléctrica distintiva en el NAc que surge justo antes de que alguien experimente preocupación por la comida y el impulso de darse un atracón, pero no cuando simplemente tiene hambre antes de las comidas normales. Un ensayo piloto previo demostró que la aplicación de estimulación eléctrica de alta frecuencia al NAc cada vez que se producían las señales asociadas al antojo era capaz de prevenir los comportamientos de atracones.

En este ensayo actual con cuatro participantes inscritos, se implantan electrodos de electroencefalografía intracraneal (iEEG) en el cerebro de una persona con obesidad que sufre pérdida de control de la alimentación, de forma similar a los dispositivos utilizados para estudiar y tratar la epilepsia resistente a los medicamentos y la enfermedad de Parkinson. En este caso, el dispositivo registra la actividad eléctrica en el NAc cuando los participantes se encuentran con alimentos que normalmente desencadenan episodios de atracones.

Después de establecer la línea base de cada participante, el equipo de Halpern programa los electrodos para administrar estimulación eléctrica de alta frecuencia al núcleo accumbens (NAc) cada vez que se producen las señales asociadas al deseo. Durante este intervalo de seis meses, los participantes anteriores informaron reducciones drásticas en sus sentimientos de pérdida de control y en la frecuencia de sus episodios de atracones.

Dado que el primer inhibidor de GLP-1 no funcionó para ella, el médico de la participante 3 le recetó tirzepatida para ayudar a controlar su diabetes tipo 2 antes de la cirugía. Debido a que la diabetes puede ser un factor de riesgo de infecciones después de la cirugía, su dosis se aumentó lentamente hasta el máximo, antes y después de la cirugía para implantar los electrodos. Esto brindó a los investigadores una oportunidad excepcional para observar cómo la tirzepatida afecta las señales cerebrales relacionadas con el comportamiento alimentario en tiempo real.

“La cirugía cerebral para implantar los electrodos es invasiva, por lo que es extremadamente raro estudiar la actividad cerebral humana de esta manera”, comenta Halpern. “La investigación impulsa más investigación; esta participante ya estaba tomando tirzepatida cuando se inscribió en el ensayo, pero antes de que se le administrara cualquier estimulación, lo que nos brindó una oportunidad única para hacer observaciones fundamentales sobre cómo el medicamento altera las señales cerebrales”.

Después de que se implantaron los electrodos y la participante 3 alcanzó su dosis completa de tirzepatida, no informó ninguna preocupación por la comida y su actividad relacionada en el núcleo accumbens (NAc) fue silenciosa. Sin embargo, después de un período de 5 meses, se detectó actividad en el NAc, consistente con lo que se esperaría de alguien con obesidad, junto con informes de una preocupación grave por la comida, lo que sugiere que los efectos de la tirzepatida en el trastorno conductual de esta paciente fueron temporales y que el “ruido de la comida” estaba apareciendo.

En contraste, los participantes del ensayo que no tomaron tirzepatida mostraron la actividad elevada esperada del NAc y episodios frecuentes de preocupación por la comida, en consonancia con hallazgos anteriores del Laboratorio Halpern. La notable disminución en la señalización del NAc y la preocupación por la comida del participante 3 sugiere que la tirzepatida fue responsable de la disminución temporal del ruido de la comida.

“Los inhibidores de GLP-1 y GIP son medicamentos increíbles para lo que fueron desarrollados: controlar el azúcar en sangre en personas con diabetes tipo 2 y la pérdida de peso en la obesidad”, explica la investigadora del estudio, Kelly Allison, profesora de Psiquiatría y directora del Centro para Trastornos del Peso y de la Alimentación. “Esta investigación nos muestra que podrían ser útiles para controlar la preocupación por la comida y los atracones, pero no en su forma actual”.

“Aunque este estudio solo incluyó los datos de una persona que tomaba tirzepatida, proporciona datos convincentes sobre cómo los inhibidores de GLP-1 y GIP alteran las señales eléctricas en el cerebro”, finaliza la coautora principal Wonkyung Choi, candidata a doctora en el laboratorio de Halpern. “Estos hallazgos deberían inspirar más investigación para desarrollar un tratamiento mejor adaptado a los rasgos de impulsividad de la obesidad y los trastornos alimentarios relacionados, que sea seguro y duradero”.